Situato nell'Alta Valle del Tevere, Sansepolcro fu fondato, secondo la tradizione, da due pellegrini di ritorno dalla Terra Santa, Arcano ed Egidio, che ivi fondarono una comunità monastica.
Città natale del grande pittore rinascimentale Piero della Francesca, la cittadina, sviluppatasi attorno all'abbazia benedettina, ha mantenuto inalterato l'assetto medievale del centro storico, arricchendosi, nel frattempo, di pregevoli edifici rinascimentali e barocchi.
Realizzata come chiesa abbaziale in stile romanico-gotico nei primissimi anni dell'XI secolo, la Cattedrale di San Giovanni Evangelista conserva all'interno opere di notevole valore, come il Volto Santo, scultura lignea di epoca carolingia (VIII-IX secolo), un polittico raffigurante la Resurrezione attribuita a Francesco di Segna e l'Ascensione del Perugino.
La Chiesa di San Francesco risale alla fine del XIII secolo in forme romanico-gotiche. All'interno un bell'altare in pietra dei primi del Trecento.
La Fortezza medicea è uno splendido esempio di architettura militare del XVI secolo, opera di Giuliano da Sangallo e terminata da Alberto Alberti.
Tra gli altri edifici religiosi menzioniamo la Chiesa di San Lorenzo (XV secolo), l'Eremo di Montecasale, la Chiesa di San Rocco (XVI secolo), la Chiesa di Santa Maria delle Grazie (XVI secolo) e la Chiesa di Sant'Agostino.
In via Aggiunti 71 è la Casa di Piero della Francesca, di origini quattrocentesche, oggi sede della Fondazione Piero della Francesca che si occupa di studi rinascimentali.
Presso il Museo Civico, invece, sono conservati il Polittico della Madonna della Misericordia, la Resurrezione e San Lodovico e San Giuliano di Piero della Francesca, oltre ad una eccellente raccolta di dipinti di artisti locali dal XV al XVII secolo.